以往的研究表明，親水性顆粒表面有利于延長血液循環和**的細胞內**釋放，而疏水性顆粒表面更有利于**細胞的**內吞。此外，超大尺寸的納米**通過機械破壞溶酶體膜容易從溶酶體逃逸，而小尺寸的納米**可以**地將**輸送到**細胞深層，并在細胞質中迅速釋放。顯然，為了滿足所有這些矛盾和復雜的要求，以相繼克服上述每一種生物屏障，納米**需要通過改變其物理或表面性質（如變形金剛）來保持對不同體內生物環境的快速反應。盡管一些刺激反應或活性靶向納米**克服了上述一到兩個**傳遞難題，包括復雜的納米材料合成和延遲的刺激反應化學反應（需要幾個小時才能去除外層）等問題限制了全功能納米**的開發及其臨床轉化。
【成果簡介】
近日，中國藥科大學姚靜教授通過組裝阿霉素、單寧酸和吲哚菁綠來制備納米轉換器（DTIG），以克服這一難題。親水性DTIG可延長血液循環時間，此外還在酸性**微環境中轉化為疏水性顆粒，被**細胞**內化。隨后，在酸性溶酶體中進一步形成過大的疏水顆粒，通過破裂溶酶體逃逸。這些疏水性DTIGs能迅速回復到較小的親水性納米組裝體，并在細胞質中釋放**載荷。由于質子的作用，這些轉化具有類似于蛋白質的變性和復性。此外，DTIG光熱療法可提高**在**中的滲透效率。這種優化的DTIG給藥工藝提供了**的抗**療效和明顯的預后優勢。該文章近日以題為“Transforming Complexity to Simplicity: Protein-Like Nanotransformer for Improving Tumor Drug Delivery Programmatically”發表在**期刊Nano Letters上。
【圖文導讀】
圖一、DTIG的分子自組裝、轉變及**機制
（a）分步組裝過程和酸性環境誘導DTIG的重組過程。
（b）DTIG的**傳遞和**細胞攝取。
（c）DTIG的細胞內轉移、溶酶體逃逸和激光促進**釋放過程。
（d）光熱（PT）作用引起的**滲透。
圖二、DTIG的表征和自組裝機制
（a）DTIG的TEM圖像。
（b）DTIG的AFM圖像。
（c）DOX，TA，ICG，DT和DTIG的紅外光譜。
（d）DT的組裝機制，包括 π?π作用和電子相互作用。
（e）DOX、TA、ICG、DT和DTIG的熒光光譜。
（f）DOX，TA，ICG，DT和DTIG的紫外光譜。
（g）DTIG的組裝機制。
（h）DT和DTIG的帶隙分析。
（i）利用Amber軟件對DOX分子、TA和ICG的組裝模擬。
圖三、DTIG的質子觸發轉變機制
（a）DTIG在不同環境中的尺寸變化。插圖為不同DTIG照片。
（b）rDTIG和DTIG在pH 6.5和pH 4.5 PBS中的TEM圖像。
（c）rDTIG和DTIG在pH 6.5和pH 4.5 PBS中的AFM圖像。
（d）DTIG、DT、DOX、TA和ICG在pH 6.5 PBS中的紫外光譜。
（e）DTIG、DT、DOX、TA和ICG在pH 4.5 PBS中的紫外光譜。
（f）DTIG和DTIG-pH 4.5的XRD譜圖。
（g）DTIG在pH 4.5 PBS（DTIG-pH4.5）和rDTIG中的紫外光譜。
（h）DTIG處理MCF7細胞0.5、1.5和4h后的TEM圖像。
（i）在有無激光照射（808nm，1.6w cm-2，5min）條件下，不同pH值PBS中DTIG的DOX釋放。
（j）在有無激光照射（808nm，1.6w cm-2，5min）條件下，不同pH值PBS中DTIG的ICG釋放。
（k）在有無激光照射（808nm，1.6w cm-2，5min）條件下，rDTIG的DOX釋放。
（l）在有無激光照射（808nm，1.6w cm-2，5min）條件下，rDTIG的ICG釋放。
（m）在有無激光照射（808nm，1.6w cm-2，5min）條件下，DTIG在MCF7細胞中的**釋放。
圖四、DTIG的細胞攝取、細胞毒性、溶酶體逃逸和**穿透實驗
（a）不同pH下DTIG和LIBOd的細胞攝取。
（b）DTIG在MCF7細胞中的溶酶體逃逸行為。
（c）DTIG+激光的細胞毒性。
（d）CompuSyn分析得到的DOX與ICG+激光聯合**的CI圖。
（e）用MTS觀察DOX、DTIG和DTIG+激光的穿透效應。
（f）用DTIG、DTIG+激光和LIBOd**24小時的小鼠**的CLSM，CD31（綠色）標記**血管部位。
圖五、DTIG的體內**分布、藥代動力學和抗**作用
（a）MCF7荷瘤小鼠靜脈注射DTIG和游離ICG后6、24、48h的體內熒光成像。
（b）DTIG和DOX的**濃度-時間曲線。
（c）不同實驗組的MCF7**生長曲線。
（d）**過程中各組**生長速度。
（e）MCF7荷瘤小鼠**剝脫的組織病理學檢測。
（f）用TUNEL法檢測MCF7荷瘤小鼠的**。
（g）Ki67法檢測MCF7荷瘤小鼠**。
【結論展望】
綜上所述，作者構建了一種由DOX、TA和ICG組裝的納米轉化器DTIG。由于可逆的親水-疏水轉換和重組-再組裝過程，DTIG程序化地延長了血液循環時間、增加了細胞攝取、快速溶酶體逃逸和**的細胞內**載荷釋放。機理研究表明，這些快速的、多性質的轉變只有在質子濃度的作用下才會被激活。高質子濃度可引起DTIG的疏水重組。可逆地，DTIG在逃離高質子濃度環境后，能恢復親水結構，**釋放載荷。體外和體內藥效學研究表明，DTIG+激光**具有良好的聯合**效果和**滲透性。與以往需要較長時間進行化學反應的刺激反應性納米**相比，DTIG顯示出僅需幾分鐘的快速反應。DTIG的制備和組裝條件簡單，符合綠色化學原理。該研究為開發納米**提供了一種新的策略，可以通過編程的方式突破不同的**靶向**傳遞障礙。
文獻鏈接：
Transforming Complexity to Simplicity: Protein-Like Nanotransformer for Improving Tumor Drug Delivery Programmatically (Nano Letters, 2020, DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b05008)
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