化療可以****的生長，甚至在一定程度上****轉移，從而提高了**癥患者的生存率。然而，由于**劑在組織中的非特異性分布以及藥代動力學活性，臨床上**癥**經常會出現低療效和不良副作用等問題。靶向配體修飾的策略只能稍微增加**劑在**部位的積累，因此不能很好地解決這些問題。目前一些只能被**癥相關生物標記物激活后才能有活性的**劑已經被開發。但是，**相關的內源性生物標志物通常也存在于正常細胞和組織，因此這些生物標志物激活的**劑仍然有低的靶向選擇性的問題。

外源性刺激可以很好地控制**劑的活性。其中，光具有無創性，操作簡單，以及高的時空分辨率等優點。在**分子的活性位點嵌入某些光敏的片段是制備光活化的**劑的**方法。但是，大多數現有的光敏片段僅對具有較淺的組織穿透深度（0.5-2.5 mm）的紫外或可見光（100-700 nm）具有響應性，因此這些光活化**劑的應用具有很大的局限性。而近紅外（NIR）光（700-1000 nm）具有更深的組織穿透深度（~1 cm），因此可以用于**劑的光活化。

【成果簡介】

南洋理工大學的浦侃裔教授總結了半導體聚合物納米材料（SPN）用于**癥**的近紅外光激活**劑的相關研究成果。SPN是由π共軛聚合物制備而來，可**地將NIR光轉換為熱或單線態氧（¹O₂），從而激活熱或¹O₂響應的**劑。將**劑負載或偶聯到SPN可以制備熱響應的基于SPN的**劑。例如，光熱引發的**劑釋放會特異性激活細胞膜上的某些蛋白質離子通道，從而導致離子過量引起的線粒體功能障礙，進而導致**細胞凋亡。此外，溫度敏感的菠蘿蛋白酶的光熱活化可以促進膠原蛋白的降解，從而增加納米顆粒在**組織中的富集，擴大**效果。將SPN與****通過乏氧或¹O₂響應片段共價偶聯可以制備¹O₂可激活的基于SPN的****。在近紅外光照射下，SPN消耗氧氣產生¹O₂，導致光動力療法（PDT），同時切斷乏氧或¹O₂響應片段，從而引發**劑的可控釋放。這種基于SPN的****的遠程活化可用于活體動物**部位誘導DNA損傷，降解核糖核酸，**蛋白質生物合成或激活免疫系統。通過PDT和NIR光活化的生物行為的協同作用，這些****可**消除**，甚至完全****轉移。該成果以題為“Semiconducting Polymer Nanomaterials as Near-Infrared Photoactivatable Protherapeutics for Cancer”發表在國際**期刊Acc. Chem. Res.上。

【圖文導讀】

圖1.基于SPNs的光激活**劑的制備

（a）通過納米沉淀制備SPN的示意圖，SP1和兩親性聚合物的化學結構式以及SPN1的透射電子顯微照片

（b）通過自組裝制備SPN的示意圖，SP2-PEG，響應性片段和**劑的化學結構式以及SPN2的透射電子顯微照片

（c）¹O₂誘導的¹O₂響應性片段裂解的機制

圖2.光熱活化半導體聚合物納米興奮劑用于**癥的**

（a）用于特定**癥**的光熱激活SPN1-C的示意圖

（b）SPN1-C的合成

（c）SPN1-C介導的TRPV-1 Ca²⁺通道光熱活化的機理

（d）SPN1-C和SPN1-0處理后經808 nm光照射35 s后的U373細胞和HeLa細胞的熒光圖像

（e）荷瘤小鼠的**方案

（f,g）不同**方式后U373**和HeLa**的**生長曲線

圖3.光熱可活化半導體聚合物納米酶用于**癥的**

（a）SPN2-Bro的光熱活化用于膠原蛋白降解和增強**組織中納米顆粒富集的示意圖

（b）SPN2-Bro的合成

（c）以肽芐氧羰基-精氨酸-精氨酸-對硝基苯胺（Z-A-A-pNA）為底物，經光照射（808 nm）后SPN2-Bro的酶活性分析

（d）在有或沒有808 nm光照射下SPN2-Bro的明膠消化分析

（e）通過瘤內注射生理鹽水，SPN2或SPN2-Bro后，在有或沒有808 nm光照射的情況下4T1**的免疫熒光膠原蛋白I染色圖像

（f）尾靜脈內注射SPN2或SPN2-Bro后，經808 nm光照射的4T1荷瘤小鼠的近紅外熒光圖像

（g）在808 nm光照射下4T1荷瘤小鼠的熱圖像

（h）不同**方式后4T1**的生長曲線

圖4.乏氧激活的半導體聚合物納米前藥用于**癥**

（a）SPN2pd用于乏氧激活的協同PDT和化療的示意圖

（b）在808 nm光輻照下，SPN2pd和SPN2c引發的¹O₂生成

（c）SPN2pd的活化和釋放**的機制示意圖

（d）激活后的NADH，IPM-Br和SPN2pd的**液相色譜圖

（e,f）在常氧和乏氧環境中，不同濃度的SPN2c或SPN2pd處理后4T1**細胞的細胞活性

（g）不同處理方式后小鼠**的免疫熒光caspase-3染色圖像

圖5.¹O₂激活的半導體聚合物納米酶和納米阻滯劑用于**癥**

（a）SPN光活化介導的RNA降解和蛋白合成**用于**癥**的示意圖

（b）OSPE光活化介導的細胞內RNA降解和協同**癥**的機制

（c）在有或無H₂O₂的情況下，經808 nm光照后OSPE的酶活性分析

（d）經過不同的處理方式， 4T1**細胞中RNA的瓊脂糖凝膠電泳

（e）不同**后小鼠**的免疫熒光嘌呤霉素結合蛋白染色圖像

（f）不同**后小鼠**的生長曲線

（g）不同處理后小鼠肺轉移的H＆E染色圖像

（h）在SPN2B或SPN2C介導的**后，4T1荷瘤小鼠的**中HGF，MTA2和VCAM-1表達量

圖6.有機半導體聚合物納米刺激物用于**癥的光激活免疫**

（a）OSPS介導的免疫激活用于聯合**癥**的示意圖

（b）用于自組裝成OSPS的兩親聚合物（SP2-PEG-PSDA-NLG919）的化學結構式和OSPS的NIR光活化機理

（c）經808 nm光照射后OSPS的HPLC圖譜

（d）OSPS介導的****生長及肺轉移的**癥**的示意圖

（e）OSPS介導的NIR光活化**癥免疫**的總結圖

【總結】

在這個工作中，作者總結了近期SPN用于近紅外光激活的****劑的相關研究成果。SPN可以將NIR光轉換為熱或¹O₂，從而導致**劑的活化。基于SPN的光激活****可以遠程和無創地激活特定的生物行為，例如Ca²⁺通道的開啟，ECM降解，基因轉錄，DNA損傷，RNA降解，蛋白質生物合成**或活體動物**微環境中的免疫反應的激活。這些光活化的**劑可以實現**的**癥**，因此不僅改善了**效果，而且降低了毒副作用。

文獻鏈接：

Semiconducting Polymer Nanomaterials as Near-Infrared Photoactivatable Protherapeutics for Cancer. Acc. Chem. Res., 2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00569.

通訊作者簡介

浦侃裔，現任新加坡南洋理工大學化學與生物醫學工程學院副教授；2011年于新加坡國立大學獲得博士學位，同年作為博士后加入斯坦福大學從事分子影像學研究，2015年6月以副教授受聘于南洋理工大學。

近年來，浦侃裔教授課題組主要探索有機材料在生物醫學光子學中應用。目前主要(i)針對臨床需求開發智能響應型活體熒光、自發光及光聲成像分子探針用于早期疾病診斷;(ii) 針對基礎生物醫學開發基于半導體聚合物(SPN：semiconducting polymer nanoparticles)的納米光子轉換器用于在分子層面調控并了解生物過程；(iii)研究有機光學材料在****中的應用。目前，該課題組已在**癥診療、皮膚病檢測與**毒性篩選中取得初步進展。例如，在2017年該課題組開創了基于可降解有機高分子納米顆粒的分子余輝成像(MAI: molecular afterglow imaging)，并探索了其在疾病的早期診斷和**方面的潛在應用。該研究成果發表于國際**期刊Nature Biotechnology。在2019年該課題組設計了一種具有**的腎清除效率的分子腎臟探針(MRPs: molecular renal probes)用于對**性急性腎損傷(AKI: acute kidney injury)的體內光學成像。該探針的近紅外熒光或者化學發光信號可以被AKI的前期生物標記物特異性地激活，使得該探針可以對實驗小鼠腎臟內多個分子事件進行縱向成像。該研究成果發表于國際**期刊Nature Materials。另外，采用近紅外熒光和光聲等成像技術，該組實現了皮膚病、肝損傷以及**等疾病發展過程中相關生物標記物的活體檢測，為疾病的早期診斷提供了有用信息。該團隊研究方向也涉及智能響應型納米醫藥，光熱調控離子通道、基因表達和蛋白活性等相關研究。自2015年6月成立至今，該團隊已在國際主流期刊上發表高水平文章80多篇（包括Nature Materials, Nature Biotechnology, Nature Communications, Chemical Society Reviews, Accounts of Chemical Research, Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Advanced Materials, Nano Letters, ACS Nano等）。至今，浦侃裔教授累計發表**次文章160多篇，SCI H-index = 65。目前，浦侃裔博士擔任ACS Applied Polymer Materials 和Biomaterials Research副主編，Nano Research期刊Young Star主編，Advanced Functional Materials, Small, Bioconjugate Chemistry, ACS Applied Bio Materials, Advanced Biosystems和ChemNanoMat等期刊編委。

近期代表性工作

1. Huang, J. Li, Y. Lyu, Q. Miao, K. Pu*. Molecular optical imaging probes for early diagnosis of drug-induced acute kidney injury. Nat. Mater., 2019, 2019, 18, 1133-1143.

2. Miao, C. Xie, X. Zhen, Y. Lyu, H. Duan, X. Liu, J. Jokerst, K Pu*. Molecular afterglow imaging with bright, biodegradable polymer nanoparticles. Nat. Biotechnol., 2017, 35, 1102-1110.

3. Jiang, J. Huang, X. Zhen, Z. Zeng, J. Li, C. Xie, Q. Miao, J. Chen, P. Chen, K. Pu*. A generic approach towards afterglow luminescent nanoparticles for ultrasensitive in vivo imaging. Nat. Commun., 2019, 10, 2064.

4. Cheng, Q. Miao, J. Li, J. Huang, C. Xie, K. Pu*. J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 27, 10581-10584.

5. Li, J. Huang, Y. Lyu, J. Huang, Y. Jiang, C. Xie, K. Pu*. Photoactivatable organic semiconducting pro-nanoenzymes. J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 4073-4079.

6. He, C. Xie, Y. Jiang, K. Pu*. An organic afterglow protheranostic nanoassembly. Adv. Mater., 2019, 31, 1902672.

7. Jiang, J. Li, Z. Zeng, C. Xie, Y. Lyu, K. Pu*. Organic photodynamic nanoinhibitor for synergistic cancer therapy. Angew. Chem., Int. Ed., 2019, 58, 8161-8165.

8. Cui, J. Huang, X. Zhen, J. Li, Y. Jiang, K. Pu*. Semiconducting polymer nano-prodrug for hypoxia-activated synergetic photodynamic cancer therapy. Angew. Chem., Int. Ed., 2019, 58, 5920-5924.

9. Huang, Y. Jiang, J. Li, S. He, J. Huang, K. Pu*. A Renal-clearable macromolecular reporter for near-infrared fluorescence imaging of bladder cancer. Angew. Chem., Int. Ed., 2020, 59, 4415-4420.

10. Jiang, P. Upputuri, C. Xie, Z. Zeng, A. Sharma, X. Zhen, J. Li, J. Huang, M. Pramanik, K. Pu*. Metabolizable semiconducting polymer nanoparticles for second near-infrared photoacoustic imaging. Adv. Mater., 2019, 31, 1808166.

11. Li, K. Pu*. Development of organic semiconducting materials for deep-tissue optical imaging, phototherapy and photoactivation. Chem. Soc. Rev., 2019, 48, 38-71.