文獻：水溶性磺酸-DBCO合成研究

作者：張芳芳

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摘要

二苯并氮雜環辛炔(DBCO)是眾多用于環張力促進的疊氮-炔環加成反應(SPAAC)環辛炔中平衡脂溶性和反應活性環辛炔分子,被廣泛的應用于創新藥物研發、生命科學及材料科學的研究中。

但由于DBCO分子中兩個苯環的存在,導致整個分子非常疏水,盡管可以通過連接PEG及帶有磺酸基的側鏈增加整個分子的水溶性,但無法改變直接參與反應的二苯并環辛炔部分的疏水性,導致在一些應用場景中與非特異性蛋白結合,降低了分子的生物利用度。

因此,開發合成工藝簡單、水溶的DBCO分子是具有廣闊的應用前景。基于此,本論文擬合成在DBCO芳環上有季銨鹽或磺酸鹽取代的水溶DBCO分子,主要取得以下研究成果:

(1)以合成DBCO的中間體二苯并環辛烯和二苯并二溴環辛烷為原料通過直接磺化引入磺酸基,但篩選了多個底物和多種磺化反應條件均未成功,其原因可能是芳環的活性不夠,由于活性更高的磺化試劑發煙硫酸被管制,因此我們只能嘗試在芳環上引入活化基團,通過提高芳環親電取代反應活性來實現磺化。

(2)以3-甲氧基苯甲酸和3-甲氧基苯胺為原料,通過4步反應合成了芳環上有兩個甲氧基取代的二苯并環辛烯酮90。將化合物90脫甲基并轉化為相應的三氟磺酸酯后,我們嘗試用金屬催化的方法引入二乙胺,隨后再轉化為季銨鹽。但嘗試多個胺化反應條件,均未成功。

(3)以3-二甲胺基苯胺和3-二甲胺基苯甲酸為原料,通過4步反應合成了芳環上帶有兩個二甲胺基取代的二苯并環辛烯酮。在紫外光的照射下,脫掉一氧化碳,得到了芳環上帶有兩個二甲胺基取代的二苯并環辛炔112,但該產物收率太低,沒有實用價值。

(4)以芳環上有兩個甲氧基取代的二苯并環辛烯酮97、121為原料,在氯磺酸/二氯甲烷的條件下,分別以80%和75%的收率得到了單磺化產物114和122。隨后,在365 nm紫外燈照射下脫掉一氧化碳,進一步水解得到了磺酸-DBCO-COOH 117和磺酸-DBCO-amine 124。這兩個磺酸修飾的DBCO分子具有好的水溶性。

此外,動力學、穩定性以及生物正交性實驗表明該類分子具有和DBCO相當的反應速率、穩定性和生物正交性,具有廣闊的應用前景。

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