全稱：靶向蛋白降解嵌合體，又名PROTACPROTAC 全稱為proteolysis-targeting chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子)，是一種雜合雙功能小分子化合物，結(jié)構(gòu)中含有兩種不同配體，一個(gè)是泛素連接酶 E3 配體，另一個(gè)是與細(xì)胞中目標(biāo)靶蛋白結(jié)合的配體，兩個(gè)配體之間通過 linker 相連，從而形成 “ 三體 ” 聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。

背景：

靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）是一種新興的治療方法，因其在治療上可以調(diào)節(jié)傳統(tǒng)小分子難以靶向的蛋白質(zhì)而備受關(guān)注。蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）是利用細(xì)胞內(nèi)天然的蛋白降解體系——泛素蛋白酶系統(tǒng)（UPS）實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白（POI）的靶向降解。PROTAC是異雙功能的小分子，其一端靶向POI，一端招募E3泛素連接酶形成啞鈴型結(jié)構(gòu)的三元復(fù)合物，POI被打上泛素標(biāo)簽，進(jìn)而被蛋白酶體識(shí)別降解。

本質(zhì)：

PROTAC 是一種雜合雙功能小分子化合物，結(jié)構(gòu)中含有兩種不同配體，一個(gè)是泛素連接酶 E3 配體，另一個(gè)是與細(xì)胞中目標(biāo)靶蛋白結(jié)合的配體，兩個(gè)配體之間通過 Linker 相連，從而形成“三體”聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。然后通過 E3 連接酶給靶蛋白加上泛素化標(biāo)簽，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)強(qiáng)大的泛素化水解過程，通過泛素-蛋白酶體途徑特異性地降解靶蛋白。

釋義：一種異雙功能分子，由兩個(gè)配體通過Linker連接而成，其中一個(gè)配體可以結(jié)合目標(biāo)蛋白，另一個(gè)配體可以靶向E3連接酶。PROTACs通過將目標(biāo)靶蛋白和細(xì)胞內(nèi)的 E3 泛素連接酶的距離拉近，利用“泛素-蛋白酶體”途徑特異性的降解靶蛋白。PROTACs能夠改善“不可成藥”靶點(diǎn)的成藥性。

PROTAC（蛋白質(zhì)降解靶向嵌合分子）是設(shè)計(jì)用于選擇性降解細(xì)胞內(nèi)目標(biāo)蛋白質(zhì)的異雙功能分子。它們通過招募E3泛素連接酶到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，導(dǎo)致泛素化并隨后被蛋白酶體降解。這個(gè)過程與傳統(tǒng)的小分子抑制劑不同，后者通常會(huì)阻斷目標(biāo)蛋白質(zhì)的活性而不導(dǎo)致其降解。

PROTAC的結(jié)構(gòu)通常包括三個(gè)關(guān)鍵部分：

作用頭: PROTAC的一部分，與目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)合。這可以是一個(gè)小分子或肽，與目標(biāo)蛋白質(zhì)相互作用。

連接體: 將作用頭連接到E3連接酶配體的部分。連接體的長(zhǎng)度和組成可以影響PROTAC的效率和選擇性。

E3連接酶配體: 結(jié)合到E3泛素連接酶，將其招募到目標(biāo)蛋白質(zhì)上進(jìn)行泛素化。

當(dāng)PROTAC分子同時(shí)結(jié)合目標(biāo)蛋白質(zhì)和E3連接酶時(shí)，會(huì)形成一個(gè)三元復(fù)合物。這個(gè)復(fù)合物促進(jìn)了泛素分子從E2泛素連接酶轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，標(biāo)記其為蛋白酶體降解。

PROTAC技術(shù)相對(duì)于傳統(tǒng)抑制劑具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

增加的選擇性: PROTAC可以設(shè)計(jì)為針對(duì)特定蛋白質(zhì)，減少非靶向效應(yīng)。

可能需要較低劑量: 因?yàn)?/span>PROTAC可以降解目標(biāo)蛋白質(zhì)，所以可能以較低劑量發(fā)揮作用，相比傳統(tǒng)抑制劑。

能夠靶向“不可藥物化”蛋白質(zhì): PROTAC可以靶向傳統(tǒng)小分子方法難以抑制的蛋白質(zhì)。

PROTAC已經(jīng)顯示出作為治療多種疾病的新型方法的潛力，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病。這個(gè)領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行中，致力于改善PROTAC分子的選擇性、效力和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

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