20世紀(jì)70年代，Davis等報(bào)道用PEG修飾蛋白質(zhì)，之后相繼開(kāi)展了許多PEG與蛋白質(zhì)和小分子藥物共價(jià)結(jié)合的研究。藥物的PEG修飾即PEG化，是將活化的PEG通過(guò)化學(xué)方法偶聯(lián)到蛋白、多肽、小分子有機(jī)**和脂質(zhì)體上。藥物的PEG修飾可分為兩個(gè)階段。一階段的修飾技術(shù)局限于應(yīng)用相對(duì)分子質(zhì)量低的單甲氧基PEG (<20000)。常用的修飾劑有單甲氧基聚乙二醇琥珀酸琥珀酰亞胺酯、單甲氧基聚乙二醇碳酸琥珀酰亞胺酯等，通過(guò)酯鍵或三嗪環(huán)將PEG與藥物分子偶聯(lián)，這種非特異性的不穩(wěn)定連接方式使得一個(gè)**分子經(jīng)常連接數(shù)個(gè)PEG分子。如單甲氧基聚乙二醇琥珀酸琥珀酰亞胺酯偶聯(lián)到Lys殘基側(cè)鏈的ε-氨基上，由于蛋白質(zhì)分子表面一般存在多個(gè)Lys殘基，加之每個(gè)ε-氨基的反應(yīng)活性不同，修飾產(chǎn)物往往是不同修飾程度及不同修飾位點(diǎn)產(chǎn)物的混合物，這些混合物一般難以分開(kāi)，不易分離。因此，1代PEG修飾**通常表現(xiàn)出不穩(wěn)定性、較大的毒性和免疫原性，生物活性、藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)與原型**沒(méi)有本質(zhì)的改變。

以應(yīng)用相對(duì)分子質(zhì)量高(>20000) PEG修飾劑為特征的藥物階段的修飾技術(shù)具有連接穩(wěn)定、定點(diǎn)修飾、控釋等特點(diǎn)。因此，修飾后的藥物具有高的生物活性、更好的物理及熱穩(wěn)定性、更高的產(chǎn)品均一性和純度。這一階段PEG修飾技術(shù)不僅成功應(yīng)用于蛋白質(zhì)、多肽藥物的研究，在有機(jī)小分子藥物和脂質(zhì)體研究領(lǐng)域內(nèi)也取得了突破性進(jìn)展。

PEG與**分子的連接方式大致分為永久鍵合和非永久鍵合。前者是PEG通過(guò)化學(xué)鍵與**分子穩(wěn)定結(jié)合，且藥物分子仍能**發(fā)揮藥效；后者是PEG通過(guò)化學(xué)鍵與藥物分子間形成不穩(wěn)定的結(jié)合，該類(lèi)復(fù)合物往往需要在一定的pH值或某些某些酶存在的條件下，水解釋放出游離藥物后才能**發(fā)揮藥效。小分子藥物一般較少與PEG直接相連，而是通過(guò)各類(lèi)連接臂相連。選擇適當(dāng)?shù)倪B接臂種類(lèi)還可達(dá)到緩慢釋放、靶向釋放及增大載藥量等目的。通常，連接臂種類(lèi)主要有4類(lèi)，pH敏感型連接臂、酶敏感型連接臂、鄰位促進(jìn)型連接臂以及N-曼尼希堿型連接臂。

修飾的**與未修飾的**相比，往往具有以下突出的優(yōu)點(diǎn)：(1)更強(qiáng)的生物活性；(2)脂質(zhì)體對(duì)藥物有更強(qiáng)的被動(dòng)靶向作用；(3)更長(zhǎng)的半衰期；(4)較低的血藥濃度；(5)血藥濃度波動(dòng)較小；(6)較少的酶降解作用；(7)較少的免疫原性及抗原性；(8)較小的毒性；(9)更好的溶解性；(10)用藥頻率減少；(11)提高病人的依從性，提高生活質(zhì)量，降低**費(fèi)用。

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甲氨蝶呤在氧化鋯修飾
甲氨蝶呤修飾多壁碳納米管膜
LH-RH多肽肽修飾的甲氨蝶呤MTX
藥物分子氨甲喋呤（MTX）化學(xué)修飾改性
甲氨蝶呤-肼鍵-阿霉素 MTX-PH響應(yīng)鍵-DOX
小分子前藥(FA-CPT) 葉酸修飾喜樹(shù)堿
CPT-SS-FA 喜樹(shù)堿-二硫鍵-葉酸前藥
吉西他濱-二硫鍵-喜樹(shù)堿前藥（GT-SS-CPT）
MTX-SS-CPT甲氨蝶呤-二硫鍵-喜樹(shù)堿前藥

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