如今，細菌作為一種生物體，其代謝產物可以直接發揮重要的抑**作用。同時，對細菌進行基因改造可以生產靶向性抗****，以滿足臨床需求。此外，細菌由于其表面上存在大量化學基團而易于化學修飾。因此，基于細菌的多功能****平臺有望解決****中的重大挑戰。近年來，利用光熱劑將光能轉化為熱量以消融**的光熱療法（PTT）取得重大突破，但是惰性光熱劑的靶向能力差和固有的**耐熱性限制了其應用。所以，開發基于細菌的PTT可以提供特殊選擇，以解決PTT中**靶向能力和耐熱性的問題。

然而，僅僅增強光熱劑的**靶向能力，頑固**細胞的固有耐熱性仍可能限制PTT效果。**的耐熱性主要由于熱休克蛋白（HSPs）可以保護抗凋亡和保護細胞蛋白免于變性，從而防止細胞死亡。眾所周知，HSPs的表達依賴于源于線粒體的三磷酸腺苷（ATP）的能量供應。由于線粒體編碼的基因有助于真核細胞耐熱性的演變，因此可以通過代謝和遺傳方式干擾線粒體功能從而干預**細胞的耐熱性。沸石咪唑構架90（ZIF-90）的金屬有機構架（MOF）可能適合用作針對線粒體干擾的線粒體靶向**的載體。因此，將自礦化細菌與破壞線粒體的ZIF-90封裝**偶聯將是解決PTT中**靶向和**耐熱挑戰的**策略。

基于此，武漢大學張先正教授（通訊作者）團隊報道了一種自礦化的光熱細菌（PTB），通過利用電化學活性細菌Shewanella oneidensis MR-1（S. oneidensis MR-1）將四氯化鈀酸（Na₂PdCl₄）還原成細菌細胞表面的鈀納米顆粒（Pd NPs）。由于細菌的特性，PTB具有很好的**靶向能力。此外，由于摻入了Pd NPs光熱劑，PTB還有望在近紅外（NIR）區域具有**的光熱性能。為了提高PTB的PTT效率，作者進一步合成了負載有光敏劑亞甲基藍（MB）的ZIF-90（ZIF-90/MB），并在PTB的表面上共軛，通過酸敏感亞胺鍵制備PTB@ZIF-90/MB。當PTB@ZIF-90/MB到達酸性**部位時，由于酸敏感的亞胺鍵斷裂和ATP誘導的ZIF-90框架降解，ZIF-90/MB會從PTB表面脫落并選擇性的在線粒體釋放MB，而MB在光照下會產生單線態氧（¹O₂）。因此，經過修飾的ZIF-90/MB通過破壞線粒體氧化還原平衡而導致線粒體功能障礙，**產生ATP并下調HSPs的表達。總之，基于PTB的PTB@ZIF-90/MB光熱**平臺使得PTT具有選擇性靶向**和****耐熱性的優點，取得了**的****效果。研究成果以題為“Self-Mineralized Photothermal Bacteria Hybridizing with Mitochondria-Targeted Metal-Organic Frameworks for Augmenting Photothermal Tumor Therapy”發表在國際**期刊Adv. Funct. Mater.上。

圖二、ZIF-90和ZIF-90/MB的表征

（A）ZIF-90（A1）和ZIF-90/MB（A2）的SEM圖像；

（B）MB、ZIF-90和ZIF-90/MB的PXRD圖；

（C）MB、ZIF-90和ZIF-90/MB的紫外可見吸收光譜；

（D）用ATP處理的ZIF-90/MB和ZIF-90/MB的PXRD圖；

（E）ATP處理后的ZIF-90/MB的SEM圖像；

（F）ZIF-90/MB與線粒體在3T3細胞和CT26細胞中的共定位研究以及相應的區域放大圖；

（G）在不同濃度的ZIF-90/MB水溶液中，SOSG的熒光增加特性；

（H）在不同時間照射的3T3細胞和CT26細胞中使用DA-DCFH檢測¹O₂；

（I-J）在3T3細胞和CT26細胞中用ZIF-90/MB處理后，在有無光照的情況下，使用JC-1染料監測線粒體膜電位和相應流式細胞儀檢測；

（K）在有無光照的情況下，ZIF-90或ZIF-90/MB處理后的相對ATP量；

（L）WB試驗用于在不同處理后檢測HSP70和HSP90的表達；

（M-N）ZIF-90或ZIF-90/MB處理（有無光照）后， 3T3細胞和CT26細胞的細胞毒性。

圖四、PTB@ZIF-90/MB的體內**靶向測試

（A）觀察小鼠體內DIR熒光研究PTB@ZIF-90/MB的**靶向能力；

（B）觀察RhB熒光研究ZIF-90的**靶向能力和ZIF-90與PTB的共定位；

（C-D）小鼠中PTB@ZIF-90/MB的光熱性質研究和相應的溫度定量。

圖五、PTB@ZIF-90/MB的體內****

（A）PTB@ZIF-90/MB對CT26小鼠皮下**模型的**過程；

（B）17 d內不同**方法的**生長情況；

（C）在第17 d的不同**后收獲的**；

（D）在不同**組中HSP70和HSP90的**H＆E染色、TUNEL測定和免疫熒光染色；

（E）在不同**組中觀察到的40 d內的小鼠存活曲線；

（F）小鼠體重17 d內改變。

（G）在第1 d和第7 d血漿中CRP和PCT的濃度變化；

（H）在靜脈注射PTB@ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，不同組織的主要血細胞濃度；

（I）靜脈內注射PTB @ ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，肝功能相關酶ALT、AST和GGT的濃度；

（J）在靜脈內注射PTB@ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，腎臟功能相關的尿素、谷氨酸和CRE底物濃度。

綜上所述，作者開發了PTB@ZIF-90/MB的生物雜交型光熱**平臺，該平臺具有良好的**靶向能力和增強的光熱**消融能力。此外，生物安全性評估表明，PTB@ZIF-90/MB不會引**顯的組織損傷和嚴重的炎癥反應。該工作展示的PTB@ZIF-90/MB**平臺有望解決傳統光熱劑**靶向能力差和**耐熱性的問題。

文獻鏈接：

Self-Mineralized Photothermal Bacteria Hybridizing with Mitochondria-Targeted Metal-Organic Frameworks for Augmenting Photothermal Tumor Therapy. (Adv. Funct. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adfm.201909806)