選擇性提高Th1類免疫反應的糖脂化合物分子設計、合成及機制探索
發布時間：2020-08-28 作者：harry 分享到：
探究具有選擇性Th1免疫反應激活特性的免疫佐劑對于**、感染及免疫疾病的**都具有重要意義。KRN7000是一種被廣泛認可并具有成藥潛力的α-GalCer類Th1免疫反應激活劑，其**作用機制為：其能夠與抗原提呈細胞表面的CD1d分子直接結合，進而將α-GalCer-CD1d復合物提呈給iNKT細胞的TCR受體以形成CD1d/α-GalCer/TCR三元復合物，誘發iNKT細胞活化表達大量的Th1、Th2以及Th17類炎性因子。但是由于α-GalCer對Th1和Th2免疫反應的選擇特異性不強，限制了其臨床應用。研究發現改變α-GalCer的結構，能夠**影響炎癥因子的表達類型，但是尚缺乏能指導α-GalCer類分子設計以實現Th1或Th2選擇性免疫調控的規律。
中國科學院生態環境研究中心杜宇國研究員和劉思金研究員團隊，針對CD1d/α-GalCer/TCR三元復合物結合域的結構特點，通過改造有機小分子的結構調控結合域的疏水—親水能力，能夠實現保持CD1d/α-GalCer/TCR三元復合物穩定性前提下，增強CD1d/α-GalCer結合能力的目的，選擇性增強Th1類細胞因子釋放的能力，進而增強其抗**的活性。接著，團隊成員基于糖化學手性模板，通過在糖苷鍵鞘胺醇側鏈恰當位置引入雙羥基基團，成功合成了多手性的糖脂類化合物α-GalCer-diol。進一步的細胞和動物實驗驗證了上述發現的合理性，證實α-GalCer-diol能直接誘導樹突狀細胞和**CD1d-iNKT軸的激活，其與CD1d受體的結合力**強于**的KRN7000化合物。同時發現，α-GalCer-diol能誘發小鼠體內CD11b陽性細胞數量增加，并活化表達Th1型炎性因子，二者共同作用，**提高α-GalCer-diol誘導的機體Th1型免疫反應，并在小鼠黑色素瘤模型試驗中呈現出強的抗**轉移活性。 該研究克服了α-GalCer在應用中非選擇性誘導抗炎/促炎癥反應因子表達的缺點，新合成的α-GalCer-diol具有臨床應用潛能，對新型抗**等**的研發具有很好的指導意義。相關結果發表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202000609)上。
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