選擇性提高Th1類免疫反應(yīng)的糖脂化合物分子設(shè)計(jì)、合成及機(jī)制探索
發(fā)布時(shí)間：2020-08-28 作者：harry 分享到：
探究具有選擇性Th1免疫反應(yīng)激活特性的免疫佐劑對(duì)于**、感染及免疫疾病的**都具有重要意義。KRN7000是一種被廣泛認(rèn)可并具有成藥潛力的α-GalCer類Th1免疫反應(yīng)激活劑，其**作用機(jī)制為：其能夠與抗原提呈細(xì)胞表面的CD1d分子直接結(jié)合，進(jìn)而將α-GalCer-CD1d復(fù)合物提呈給iNKT細(xì)胞的TCR受體以形成CD1d/α-GalCer/TCR三元復(fù)合物，誘發(fā)iNKT細(xì)胞活化表達(dá)大量的Th1、Th2以及Th17類炎性因子。但是由于α-GalCer對(duì)Th1和Th2免疫反應(yīng)的選擇特異性不強(qiáng)，限制了其臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)改變?chǔ)?GalCer的結(jié)構(gòu)，能夠**影響炎癥因子的表達(dá)類型，但是尚缺乏能指導(dǎo)α-GalCer類分子設(shè)計(jì)以實(shí)現(xiàn)Th1或Th2選擇性免疫調(diào)控的規(guī)律。
中國(guó)科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心杜宇國(guó)研究員和劉思金研究員團(tuán)隊(duì)，針對(duì)CD1d/α-GalCer/TCR三元復(fù)合物結(jié)合域的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，通過(guò)改造有機(jī)小分子的結(jié)構(gòu)調(diào)控結(jié)合域的疏水—親水能力，能夠?qū)崿F(xiàn)保持CD1d/α-GalCer/TCR三元復(fù)合物穩(wěn)定性前提下，增強(qiáng)CD1d/α-GalCer結(jié)合能力的目的，選擇性增強(qiáng)Th1類細(xì)胞因子釋放的能力，進(jìn)而增強(qiáng)其抗**的活性。接著，團(tuán)隊(duì)成員基于糖化學(xué)手性模板，通過(guò)在糖苷鍵鞘胺醇側(cè)鏈恰當(dāng)位置引入雙羥基基團(tuán)，成功合成了多手性的糖脂類化合物α-GalCer-diol。進(jìn)一步的細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)的合理性，證實(shí)α-GalCer-diol能直接誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞和**CD1d-iNKT軸的激活，其與CD1d受體的結(jié)合力**強(qiáng)于**的KRN7000化合物。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，α-GalCer-diol能誘發(fā)小鼠體內(nèi)CD11b陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加，并活化表達(dá)Th1型炎性因子，二者共同作用，**提高α-GalCer-diol誘導(dǎo)的機(jī)體Th1型免疫反應(yīng)，并在小鼠黑色素瘤模型試驗(yàn)中呈現(xiàn)出強(qiáng)的抗**轉(zhuǎn)移活性。 該研究克服了α-GalCer在應(yīng)用中非選擇性誘導(dǎo)抗炎/促炎癥反應(yīng)因子表達(dá)的缺點(diǎn)，新合成的α-GalCer-diol具有臨床應(yīng)用潛能，對(duì)新型抗**等**的研發(fā)具有很好的指導(dǎo)意義。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202000609)上。
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