長期以來人們致力于開發以“生物惰性”聚合物為輔料基礎的高分子**策略，如聚合物-**共價偶聯物、負載藥物的納米載體系統等。與此不同的是，近年來的一些研究發現聚合物材料除了作為賦形劑或**載體外，一些具有特殊結構的樹枝狀聚合物還具有本征的抗**活性。這促使人們思考是否可以實現無化療**參與的廣譜抗**策略。然而，目前的抗**活性聚合物與其抗**機活性之間缺乏明確的構效關系，使其難以拓展及應用。因此，如何通過簡便且通用的方法構建具有廣譜抗**活性的聚合物仍充滿挑戰。

針對這一挑戰，中科院長春應化所的陳學思研究員和肖春生副研究員團隊從宿主防御肽獲取靈感，設計構建了一種模擬宿主防御肽結構的陽離子聚氨基酸材料（命名為ACPP），該聚合物能夠快速誘導**細胞膜裂解，進而導致其壞死，實現了無需化療**參與的聚合物抗**策略。該聚合可以通過簡便的N-羧基內酸酐（NCA）單體開環聚合結合聚合后“巰基-烯”點擊化學修飾進行制備。所合成的ACPP含有剛性聚氨基酸主鏈和多氨基側鏈，可**增強ACPP和**細胞的初始靜電相互作用，從而促使ACPP與**細胞膜快速結合。此外，模擬膜磷脂疏水結構的端基（1,2‐二棕櫚酰氧基‐3‐氨基丙烷）設計也進一步提高了ACPP與**細胞膜之間的疏水相互作用，使其更容易插入磷脂雙層膜中，導致細胞膜變形、裂解。細胞毒性實驗結果表明，ACPP對12種**細胞（包括耐藥性和高轉移性的**細胞）表現出**的**細胞殺傷效果。進一步，為了降低溶血性并實現ACPP的體內應用，我們將ACPP與2,3‐二甲基馬來酸酐(DA)反應，使其側鏈上的氨基部分轉化為羧基，形成一種兩性離子衍生物DA-ACPP。所得DA‐ACPP在正常生理條件下（pH 7.4）對正常細胞沒有毒性且具有很低的溶血性能，表明其具有很好的生物相容性；但在**部位的弱酸性（pH 6.8）環境中，DA-ACPP能夠快速被“激活”轉化為陽離子ACPP，并表現出良好的抗**活性。體內抑瘤實驗結果表明，DA-ACPP在小鼠原位******模型和黑色素瘤肺轉移模型中均表現出出色的抗**效果且無明顯的毒副作用。總之，本文報道了一種簡便構筑具有廣譜抗**活性聚合物的新策略，有望促進新型抗**活性聚合物的開發和應用。相關結果發表在Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202001108）上。