抗生素耐藥性是**醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的重大難題，新型抗生素的匱乏和新的耐藥機制的出現(xiàn)及其**化的蔓延更是令耐藥問題進一步惡化。多粘菌素是被視為**多重耐藥性革蘭氏陰性菌感染“最后一道防線”的抗生素，但是其耐藥性的出現(xiàn)和傳播表明人類即將進入無藥可用的“后抗生素時代”（尤其是對革蘭氏陰性菌）。多種抗生素或者抗生素/非抗生素類藥物的聯(lián)合**是克服細菌耐藥性的一種主要研究手段，但是已經(jīng)報導(dǎo)的聯(lián)合**方案仍然存在針對的耐藥機制單一或者毒性增加等問題。因此，如何在不提高藥物毒性的前提下逆轉(zhuǎn)細菌對抗生素的耐藥性是具有重大研究價值的**性難題。

近日，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）丁鑫副教授及其合作的研究團隊報道了一種可**增強抗生素抗菌活性并逆轉(zhuǎn)多重耐藥性革蘭氏陰性菌的耐藥表型的大分子化合物。該大分子化合物是由胍基官能團修飾的聚碳酸酯（pEt_20），具有**的生物安全性和廣譜殺菌功能(Nature Communications 2018, 9, 917)。在前期研究工作的基礎(chǔ)上，團隊進一步發(fā)現(xiàn)此類大分子能夠在不破壞細菌細胞膜的情況下與胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和核酸結(jié)合，于是提出將其與抗生素聯(lián)用，以克服細菌的抗生素耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)pEt_20能夠使得多種不同類型的抗生素（包括阿奇霉素、慶大霉素、亞胺培南、四環(huán)素、多粘菌素等）對多重耐藥性革蘭氏陰性菌（鮑曼不動桿菌）的低**濃度（MIC）從耐藥范圍降到敏感范圍，表明pEt_20能夠逆轉(zhuǎn)細菌對多種不同類型抗生素的耐藥表型。

pEt_20不僅能夠提高傳統(tǒng)針對革蘭氏陰性菌的抗生素對耐藥菌的抗菌活性，而且還能夠**程度地提高抗肺結(jié)核藥物利福平和抗風(fēng)濕類藥物金諾芬這兩種原本并不用于**革蘭氏陰性菌感染的藥物的抗菌功能。研究表明在與pEt_20聯(lián)用后，這兩種藥物的MIC均降低了511倍。更為重要的是，pEt_20能夠逆轉(zhuǎn)鮑曼不動桿菌對利福平的耐藥性，降低利福平對其耐藥菌的MIC和MBC（低殺菌濃度）分別高達2.5×105倍和4095倍。研究團隊進一步利用多重耐藥性鮑曼不動桿菌引起的小鼠血液感染模型證明了這種聯(lián)合療法的**性，**程度地提高了感染小鼠的生存率并降低了血液內(nèi)的細菌濃度。而且體內(nèi)實驗也表明該藥物組合在**殺菌濃度的劑量下并不會產(chǎn)生系統(tǒng)毒性。此項研究為多重耐藥性革蘭氏陰性菌感染提供了新的**思路。

此項研究成果近期發(fā)表在國際頂尖期刊Advanced Science（IF：15.840），中山大學(xué)藥學(xué)院(深圳)的丁鑫副教授是論文的**作者，袁佩妍副教授和博士生趙會敏對此項研究做出了重要貢獻，楊義燕教授和James L. Hedrick教授為文章的共同通訊作者。此項研究工作還得到了國家自然科學(xué)基金委員會、新加坡科技研究局生物工程和納米技術(shù)研究院、美國IBM Almaden研究中心、 新加坡科技研究局基因組研究院、新加坡-MIT聯(lián)合科研中心的支持以及中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院田國寶教授的幫助。

來源：中山大學(xué)

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001374

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