間充質干細胞（MSCs）已成為腎臟疾病的潛在**物，膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）已被證明可促進MSCs改善腎損傷的**作用。近日，來自徐州醫科大學附屬醫院腎內科孫東課題組的研究人員在Theranostics雜志上發表文章，揭示了GDNF修飾的人脂肪間充質干細胞衍生的外泌體通過激活SIRT1 / eNOS信號通路，改善了腎小管間質纖維化的腎小管周圍的毛細血管丟失。該研究展示了外泌體途徑促進腎臟微血管損傷中血管生成的新理論。        

慢性進行性腎纖維化導致許多慢性腎病患者的終末期腎功能衰竭，影響著**數十億人。進行性腎小管間質纖維化是導致慢性腎功能衰竭的常見途徑。在動物模型和患者中，所有的腎臟疾病均與腎小管周圍毛細血管（PTC）丟失有關。因此，PTC減少并導致慢性腎組織缺氧的腎微血管損傷是腎纖維化的**特征。在此背景下，確定延緩腎纖維化的新靶點、幫助穩定PTCs、清除凋亡細胞和促進毛細血管再生非常重要。 

從包括腎、脂肪組織和臍帶在內的各種來源的間充質干細胞（MSC）是具有強大自我更新功能、再生功能、促血管生成功能和免疫調節特性，這些多分化潛能的多能細胞可以作為腎臟再生**的理想候選細胞。研究團隊此前發現，人羊水來源的干細胞能夠在單側輸尿管梗阻（UUO）后歸巢于PTCs，并通過增加腎臟微血管密度來減輕腎間質纖維化。膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）是一種保護黑質多巴胺能神經元的**神經營養因子。GDNF預處理后，能夠增強人羊水來源的干細胞再生潛力。此外，GDNF工程化的人羊水衍生干細胞在腎臟損傷中起保護作用。但是，對該過程的詳細機制目前了解甚少。 

對MSC促進新血管生成的分子機制的分析表明，分泌的因子（如外泌體）是與局部和遠處組織通信的關鍵參與者。MSC是外泌體的生產者，外泌體是內體來源的30-100 nm大小的小膜狀顆粒，其攜帶mRNA、microRNA和蛋白質，并通過轉移內源性分子并調節受損細胞的凋亡、炎癥、纖維化和血管生成而發揮保護作用。實際上，在急性腎衰竭的實驗嚙齒動物模型中，已經證明了源自MSC的外泌體的遞送通過mRNA依賴性機制恢復了腎臟的結構和功能。MSC來源的外泌體可通過改善UUO腎臟中的PTC密度來防止腎臟損傷。然而， GDNF是否介導MSC來源的外泌體的旁分泌作用來保護腎臟免受UUO損傷，此前還不清楚。 

Sirtuin 1（SIRT1）是NAD +依賴性去乙酰化酶，通過**細胞凋亡、炎癥和纖維化發揮細胞保護作用。在腎臟中，SIRT1可能**腎細胞凋亡、炎癥和纖維化，有助于維持腎臟的穩態。血管生成是SIRT1和內皮型一氧化氮合酶（eNOS）之間相互作用調節的功能之一。但是，尚不清楚血管生成調節因子SIRT1是否在CKD的發生中起作用。同樣，與源自GDNF修飾的人脂肪間充質干細胞的外泌體（GDNF-AMSC-exo）相關的腎臟保護作用的潛在機制仍有待確定。 

在本研究中，研究人員從表達GFP的脂肪間充質干細胞（GFP-AMSCs）和GDNF修飾的人脂肪間充質干細胞（GDNF-AMSCs）中分離出外泌體（分別為GFP-AMSC-exos和GDNF-AMSC-exos）。結果顯示，PKH67綠色熒光標記的外泌體在UUO腎臟中可見，并與CD81共定位。GDNF-AMSC-exos**降低了UUO小鼠的PTC稀疏性和腎纖維化評分。體外研究表明，GDNF-AMSC-exos通過刺激遷移和血管生成并賦予細胞凋亡抗性，發揮細胞保護作用。機制上，GDNF-AMSC-exos增強了SIRT1信號傳導，并伴隨著p-eNOS水平的提高。研究人員還通過免疫沉淀證實了HUVEC中SIRT1-eNOS的相互作用。此外，體內PTC數與SIRT1表達水平呈現相關性。這項研究揭示了外泌體改善腎纖維化的機制，即GDNF-AMSC-exos可能通過激活SIRT1 / eNOS信號通路來激活存活的PTC中的血管生成程序。

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