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新型NIR-II有機小分子染料（LZ-1105）用于動物血流動態成像

發布時間：2021-11-11 作者：zhn 分享到：

新型NIR-II有機小分子染料（LZ-1105）用于動物血流動態成像

描述：

Real-time monitoring of vessel dysfunction is of great significance in preclinical research. Optical bioimaging in the second near-infrared (NIR-II) window provides advantages including high resolution and fast feedback. However, the reported molecular dyes are hampered by limited blood circulation time (~ 5-60 min) and short absorption and emission wavelength, which impede the accurate long-term monitoring. Here, we report a NIR-II molecule (LZ-1105) with absorption and emission beyond 1000 nm. Thanks to the long blood circulation time (half-life of 3.2 h), the fluorophore is used for continuous real-time monitoring of dynamic vascular processes, including ischemic reperfusion in hindlimbs, thrombolysis in carotid artery and opening and recovery of the blood brain barrier (BBB). LZ-1105 provides an approach for researchers to assess vessel dysfunction due to the long excitation and emission wavelength and long-term blood circulation properties.

【研究背景】

維持血液循環系統于良好的工作狀態，是生物機體得以生存的基本條件，因此對血液循環系統進行實時監控具有重要意義。在血流監控過程中，不僅需要在單個時間點進行的靜態成像，更需要對其實現實時無創的動態監控。與傳統的近紅外窗口（780-900 nm）相比，近紅外二區（NIR-II; 1000-1700 nm）光學生物熒光成像技術可實現更高的信噪比和生物組織穿透深度。而有機分子探針由于具有相對分子量較小，易于代謝，生物毒性低等優勢，對于未來的生物醫用轉化具有較大的潛力。目前雖然有機NIR-II熒光探針已經被廣泛報道用于活體成像，然而由于其血液循環半衰期較短（約5-60分鐘），無法實現對血液循環系統的動態連續監測。

【成果簡介】

科研團隊以2-苯基吲哚等為原料，通過兩步反應可高產率（90%）合成吸收和發射波長均大于1000 nm的水溶性近紅外成像探針LZ-1105。該分子內芳香母核上扭轉的吲哚環提供了較大的空間位阻，端基上含有的四個磺酸根基團進一步賦予了LZ-1105較高的水溶性。同時，該團隊利用密度泛函理論解釋了LZ-1105有機小分子的電子特性和類似化合物LZ系列分子的光譜差異及規律，為NIR-II有機小分子探針的設計與合成提供了新思路。動物實驗證明此分子探針可特異性與血液中的纖維蛋白原結合形成復合物，從而具有較長的血液循環時間（半衰期為3.2小時），可用于實時動態監測小鼠下肢血管缺血再灌注，動脈血栓的溶栓過程以及血腦屏障的開啟和關閉等生理變化。

圖一、LZ-1105的光學特性及其與ICG體內近紅外成像的對比

（a）LZ-1105的合成路線。

（b）LZ-1105在PBS中的歸一化吸收和熒光強度。插圖：LZ-1105（10?μM）在PBS中的NIR-II熒光圖像。

（c）LZ-1105和ICG在1064?nm和808?nm激光激發下的熒光強度。插圖：小鼠血液中LZ-1105和ICG的NIR-II熒光圖像。

（d-e）（d）、LZ-1105和ICG的NIR-II圖像、歸一化信號強度和半峰寬對比。

（f-j）用LZ-1105或ICG注射裸鼠（腦）和脫毛ICR小鼠（n?=?3）（淋巴系統和后肢）腦（f）、后肢（h）和淋巴系統（j）的無創NIR-II熒光圖像。

（g-k）沿腦（f）、后肢（h）和淋巴系統（j）紅色虛線的熒光強度分布（點）和高斯擬合（線）。

圖二、LZ-1105和ICG的藥代動力學和血液滯留

（a-c）靜脈注射LZ-1105和ICG后，小鼠身體（a）、大腦（b）和后肢（c）的不同時間NIR-II成像。

（d）LZ-1105和ICG給藥小鼠在（b）和（c）的黃藍虛線處的相應信號背景比（SBR）隨時間變化。

（e）LZ-1105和ICG給藥小鼠的血液循環（%ID g?1）隨時間變化。

（f）LZ-1105小鼠24小時內尿累積排泄曲線。

（g）LZ-1105和ICG在不同激發和長通濾波器下的NIR-II信號強度。

（h）用20 oC恒溫滴定量熱法（ITC）測定了LZ-1105和ICG與牛血清白蛋白（BSA）和牛纖維蛋白原的結合參數。

圖三、后肢缺血再灌注的實時NIR-II成像

（a）缺血再灌注過程示意圖。

（b）如圖所示，在不同時間點用LZ-1105進行缺血再灌注的NIR-II生物成像。

（c）分別在被夾住1、4、8和12?h后，作為時間函數的前、中和結束位置處的血流所經過的相應距離。

圖四、頸動脈溶栓過程的實時NIR-II成像

（a）溶栓過程的示意圖。

（b）LZ-1105在重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）注射的不同時間點對頸動脈進行NIR-II生物成像。

（c）在溶栓過程中恢復血流量與時間的函數關系。

圖五、實時無創NIR-II成像監測血腦屏障的開啟和關閉

（a）用于監測BBB開啟和恢復的NIR-II成像設置的示意圖。

（b）不同時間點（n?=?3）聚焦超聲（FUS）和微泡處理前后小鼠腦的NIR-II圖像。

（c-d）綠色和紫色圓圈對應的歸一化平均信號強度隨時間的變化。

【結論展望】

總之，這項工作描述了一種小分子有機LZ-1105，以實現快速、無創、高分辨率和實時的血管動力學成像。LZ-1105具有長時間的血液循環和NIR-II窗口的激發和發射，可用于動態血管過程的靜態或持續成像，包括后肢缺血再灌注、頸動脈溶栓和小鼠BBB的暫時開啟和恢復。該方法可用于動態發現和監測更多的血管相關現象，為小動物血管相關疾病的發病機制提供新的研究手段。