文獻：DLin-MC3-DMA 與 ALC-0315 將 siRNA 遞送至肝細胞和肝星狀細胞的比較

鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00033

作者：弗朗西斯卡·費拉雷索艾米·W·斯特里爾丘克李金銓勞倫·G·普爾詹姆斯·P·盧因迪克克里斯蒂安·J·卡斯特魯普

節選：

可電離陽離子脂質對于脂質納米粒 (LNP)在體內高效遞送 RNA 至關重要。DLin-MC3-DMA (MC3)、ALC-0315 和 SM-102 是目前僅有的獲批用于 RNA 療法的可電離陽離子脂質。ALC-0315 和 SM-102 是結構相似的脂質，用于 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗，而 MC3 用于 siRNA 療法，以敲低肝細胞中的轉甲狀腺素蛋白。肝細胞和肝星狀細胞 (HSC) 是 RNA 療法特別有吸引力的靶點，因為它們合成多種血漿蛋白，包括那些影響血液凝固的蛋白。雖然 LNP 優先在肝臟中積累，但評估不同可電離陽離子脂質將 RNA 遞送至不同細胞群的能力，對于設計肝毒性*小的 RNA-LNP 療法至關重要。本研究直接比較了含有ALC-0315或MC3的LNPs對肝細胞中凝血因子VII (FVII) 和造血干細胞(HSC)中ADAMTS13的敲低效果。在小鼠中，以1 mg/kg siRNA劑量給藥，與含有MC3的LNPs相比，含有ALC-0315的LNPs分別使FVII和ADAMTS13的敲低效果提高了2倍和10倍。高劑量（5 mg/kg）的ALC-0315 LNPs增加了肝臟毒性標志物（ALT和膽汁酸），而相同劑量的MC3 LNPs則沒有。這些結果表明，ALC-0315 LNPs在小鼠肝細胞和造血干細胞中實現了強效的siRNA介導靶蛋白敲低，盡管在高劑量后仍可觀察到肝臟毒性標志物。這項研究提供了初步的比較，可能為開發具有*大療效和有限毒性的可離子化陽離子 LNP 療法提供信息。

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