DSPE-PEG-Biotin介導的靶向PLGA納米粒子構建及其性能研究

鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022354916413419

作者：玉帶，韓星，涪陵 歌，岳陽，秋之 夏，小雨 路，七 柳，雙俠 人 ，西京 陳，寧麗

介紹：

目前，化療仍是臨床癌癥*的首選策略之一。然而，化療藥物可同時靶向正常細胞和*細胞，且毒性高且遞送方式非特異性，限制了其劑量和使用，警告其在臨床**中的應用應謹慎。在過去的二十年中，納米技術得到了迅速發展，許多納米顆粒 (NP) *產品已獲批用于臨床。納米載體，包括脂質體和聚合物 NP，因其低毒性，是一種很有前景的臨床靶向癌癥藥物遞送載體。它可以延長藥物循環時間，并通過增強滲透和滯留效應被動靶向*部位，并通過在其表面結合分子探針, 并被特定細胞膜受體或蛋白質識別，主動靶向*部位。

脂質體和聚合物納米粒子是納米載體的兩大類。多種脂質體*癌藥物已在臨床實踐中推出，例如 Doxil?（脂質體阿霉素）和 Daunoxome?（脂質體柔紅霉素），因為它們具有高效包封親水性藥物、保護包封藥物免受外界條件影響、增強生物相容性、緩釋藥物以及易于利用磷脂中豐富的氨基進行表面改性等優點。9然而，脂質體的缺點也很明顯，例如儲存不穩定和制造工藝復雜，這些限制了它的廣泛應用。令人鼓舞的是，聚合物納米粒子因其能夠更高效地包封水不溶性藥物、儲存更穩定且更易于制造而受到越來越多的關注。此外，可以通過選擇親水基團和疏水基團比例合適的生物降解材料來控制藥物釋放速率。而聚合物納米顆粒即使與親水配體（例如聚乙二醇 (PEG)）結合，其循環時間也僅與脂質體相當。

取長補短，將脂質體和聚合物納米顆粒的優點結合起來，消除兩種納米載體的缺點，是一種有趣的策略。最近，各種研究已經證明了這種結合的可能性。這種組合的脂質體-聚合物納米顆粒表現出更高的包封率、增強的穩定性、易于表面改性和持續的藥物釋放。此外，外層（磷脂）中豐富的活性配體也使主動靶向配體的連接更加簡單。主動靶向是一種廣泛接受的藥物運輸策略，靶向配體可以直接與癌細胞表面的受體相互作用，從而增強*癌能力。重要的是，由于它可以一步生產，因此在未來的工業化中顯示出巨大的潛力。

阿霉素 (DOX) 是一線*癌藥物，具有廣譜**作用，在*肝*、乳腺*、骨肉瘤、卡波西肉瘤、前列腺癌、急性髓細胞白血病和淋巴細胞白血病等方面表現出*的療效。然而，DOX 的毒性，尤其是心臟毒性，嚴重限制了其臨床*。人們進行了大量嘗試以克服其嚴重的心臟毒性，但由于毒性的降低通常伴隨著**效力的降低，因此并不總是能取得令人滿意的成果。

綜合考慮納米顆粒和脂質體各自的優點，我們設計了一種多層納米顆粒，以增強阿霉素（DOX）的*癌能力并降低其毒性。該納米顆粒由四種不同的功能生物材料組成：聚-（D,L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）、大豆磷脂酰膽堿（卵磷脂）、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-羧基-（聚乙二醇）-2000（DSPE-PEG-COOH）和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（生物素[聚乙二醇]-2000）（DSPE-PEG-生物素）。具體而言，選擇PLGA作為疏水核心，因為它具有可生物降解和生物相容性，并且具有包封大量疏水性藥物的良好能力（已被美國食品藥品監督管理局[FDA]批準為納米材料）；選擇卵磷脂作為PLGA核心周圍的單分子層，以增強PLGA NP的包封能力和生物相容性；DSPE-PEG-COOH可以插入卵磷脂單分子層中形成PEG殼，然后通過產生空間位阻和靜電排斥來增強PLGA NP的穩定性，并延長PLGA NP在體內的循環時間； DSPE-PEG-生物素是一種新型靶向配體，由于生物素的存在，它既可以主動靶向*細胞（因為生物素是一種小分子量的配體，已知它可以靶向*細胞上的鈉依賴性多種維生素轉運體 (SMVT)），又可以延長其在循環系統中的持續時間，因為 PEG 鏈的存在可以降低免疫系統的識別能力。20有報道稱，SMVT 轉運體在包括 HepG2 細胞在內的許多*細胞中過度表達。因此，本研究中的細胞實驗是在 HepG2 細胞上進行的。

本文設計了一種PLGA-卵磷脂-PEG-生物素納米粒子，用于包覆阿霉素（DOX）并靶向*部位。研究了該納米粒子的理化性質和體外釋放行為。通過體內實驗和體外細胞毒性藥效學實驗，驗證了該納米粒子的**活性并評估了其心臟毒性。此外，通過體外細胞攝取實驗驗證了該納米粒子的靶向性。

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