N?-PEG-cRGD（疊氮-聚乙二醇-環(huán)肽RGD）

N3-PEG-cRGD（疊氮功能化聚乙二醇連接環(huán)肽RGD）

N3-PEG-cRGD 是帶有疊氮基團（N?）的聚乙二醇（PEG）末端修飾環(huán)狀RGD肽。RGD序列可特異性識別腫瘤細胞上整合素αvβ3受體，常用于靶向腫瘤的新型遞送系統(tǒng)中。N?基團可通過點擊化學與含炔烴的結(jié)構(gòu)高效連接，便于與多種納米材料偶聯(lián)。此材料兼具靶向性與功能化潛力，廣泛用于靶向納米載體和診療一體化系統(tǒng)。

一、基本信息與分子結(jié)構(gòu)

中文名稱：疊氮-聚乙二醇-環(huán)肽RGD

英文名稱：N?-PEG-cRGD

別稱：疊氮功能化聚乙二醇-cRGD、N?-PEG-cyclic RGD、點擊化RGD接頭、點擊化聚乙二醇-cRGD、多肽靶向接頭

多肽序列：一般為環(huán)狀RGD肽，如 c(RGDfK) 或 c(RGDyK)，其中R為精氨酸、G為甘氨酸、D為天冬氨酸、f為D-苯丙氨酸、y為酪氨酸，K為賴氨酸。

分子結(jié)構(gòu)概述：

N?-PEG-cRGD 是一種功能化的靶向多肽分子，分為三個主要結(jié)構(gòu)部分：

N?（疊氮基團）：具備高度化學活性，可用于銅催化下的點擊化學（CuAAC），或銅自由點擊化學（SPAAC）與環(huán)炔（DBCO、BCN）連接；

PEG（聚乙二醇）鏈段：長度可定制，常見分子量為500、1000、2000或3400 Da，賦予分子親水性、柔性和生物相容性；

cRGD（環(huán)狀RGD肽）：能夠特異性結(jié)合腫瘤細胞表面的整合素（尤其是αvβ3和αvβ5），實現(xiàn)細胞靶向遞送。

分子特性簡述：

此類分子常被用于納米材料表面修飾、靶向載體構(gòu)建、成像探針修飾、靶向藥物前藥體系等領域。

二、合成路線與結(jié)構(gòu)驗證

1. 合成步驟總覽：

常規(guī)合成路徑可分為以下步驟：

（1）合成N?-PEG-NH? 或 N?-PEG-COOH：

從商業(yè)化NHS-PEG-N?原料或通過氯化/活化步驟將PEG-OH轉(zhuǎn)換為N?-PEG；

若使用PEG-NH?與疊氮代烷烴（如NHS-N?）反應也可得到N?-PEG。

（2）合成cRGD多肽：

通常采用固相合成法（SPPS）制備線性RGD；

利用Lys（K）或其他氨基酸上的側(cè)鏈連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；

可引入功能基團如羧基、氨基、馬來酰亞胺等用于偶聯(lián)。

（3）偶聯(lián)反應（胺-酸縮合或點擊反應）：

若cRGD帶有-NH?，則與N?-PEG-COOH進行EDC/NHS偶聯(lián)；

若cRGD帶有DBCO或BCN結(jié)構(gòu)，則與N?-PEG通過SPAAC反應直接偶聯(lián)；

得到*終產(chǎn)物N?-PEG-cRGD。

2. 結(jié)構(gòu)驗證方法：

三、功能與生物機制

1. cRGD功能機制

環(huán)狀RGD肽（如c(RGDfK)）能選擇性結(jié)合整合素受體 αvβ3、αvβ5，這些受體高表達于：

血管生成活躍的腫瘤組織；

內(nèi)皮細胞；

腫瘤轉(zhuǎn)移灶；

腫瘤干細胞群體。

結(jié)合機制為：

RGD序列模擬細胞外基質(zhì)蛋白（如纖維連接蛋白）中的識別序列；

通過RGD與整合素的高親和結(jié)合，實現(xiàn)腫瘤細胞選擇性識別與攝取；

可增強藥物、探針、遞送系統(tǒng)的靶向性與攝取效率。

2. N?結(jié)構(gòu)的功能作用

疊氮基團為點擊化學中的關(guān)鍵官能團，可與以下基團反應：

炔基（Alkyne）：在Cu(I)催化下快速形成三唑環(huán)（CuAAC）；

應力環(huán)炔（如DBCO、BCN）：無需銅催化即可進行SPAAC反應；

用于材料表面修飾：如脂質(zhì)體、聚合物微粒、量子點、碳點、蛋白、核酸修飾等。

四、典型應用方向

1. 靶向納米藥物遞送系統(tǒng)構(gòu)建

將N?-PEG-cRGD偶聯(lián)至納米粒（如PLGA、脂質(zhì)體、MSN、石墨烯氧化物）表面；

增強粒子與腫瘤細胞的結(jié)合能力；

應用于遞送藥物如DOX、PTX、siRNA、miRNA、mRNA等；

達到腫瘤特異性聚集與釋放。

2. 腫瘤成像探針修飾

將N?-PEG-cRGD與熒光探針（Cy5.5、ICG、FITC）、MRI對比劑（Gd3?）、PET探針（??Cu）連接；

構(gòu)建整合素靶向的腫瘤顯影系統(tǒng)；

應用于活體成像、術(shù)中導航、腫瘤邊界識別等。

3. 多功能微環(huán)境響應平臺搭建

N?-PEG-cRGD 可與ROS響應型載體（如TK聚合物）、酶響應結(jié)構(gòu)、酸性pH響應結(jié)構(gòu)結(jié)合，實現(xiàn)：

多刺激聯(lián)合釋放；

靶向進入腫瘤后再響應釋放藥物；

降低正常組織損傷。

4. 細胞識別與組織工程

修飾在水凝膠、支架材料上實現(xiàn)細胞導向附著；

用于血管化支架、神經(jīng)導管、腫瘤組織模型的構(gòu)建。

五、發(fā)展前景與研究趨勢

1. 臨床轉(zhuǎn)化潛力

N?-PEG-cRGD 屬于低毒高選擇性功能化連接子，具備以下優(yōu)勢：

與FDA已批準的cRGD肽結(jié)構(gòu)相似；

PEG鏈安全性已廣泛驗證；

可模塊化構(gòu)建多類藥物遞送系統(tǒng)；

已在多個動物模型中證實其靶向效果。

未來可用于構(gòu)建臨床級：

靶向化療藥物（RGD-Doxil）；

靶向核酸藥物；

靶向光熱治療/光動力治療系統(tǒng)。

2. 熱點研究方向

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