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帶有斷裂連接子和非斷裂連接子的ADCs上偶聯(lián)小分子化藥物介紹

發(fā)布時(shí)間：2021-04-07 作者：axc 分享到：

抗體-**偶聯(lián)物（ADCs）是一類重要的靶向生物****。ADCs由單克隆抗體和細(xì)胞毒性**（小分子化藥毒物）組成，通過半胱氨酸、賴氨酸或其他工程化殘基，通過多種連接子（linker）連接在一起。因此，可以實(shí)現(xiàn)ADC作為化療**的特異性遞送至**細(xì)胞，從而增強(qiáng)靶位點(diǎn)的藥理活性，同時(shí)使非靶組織免受化療損傷，由于ADCs的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其穩(wěn)定性要求超過了分子各部分的簡單總和，因?yàn)閱慰寺】贵w、小分子化藥毒物和連接子的穩(wěn)定性對(duì)ADCs的毒性、療效和潛在的抗**抗體（ADA）反應(yīng)都有影響，此外，由于其小分子化藥毒物的獨(dú)特效力，ADCs必須在特異性、安全性和穩(wěn)定性方面滿足一些苛刻的標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)將細(xì)胞毒性****且選擇性地遞送至靶點(diǎn)。

偶聯(lián)小分子化藥毒物被定義為與抗體偶聯(lián)的小分子化藥毒物。偶聯(lián)小分子化藥毒物代表活性ADC**成分，是免疫親和力捕獲-LC-MS分析中可能的**分析物，這使得具有變化DAR的ADC能**定量偶聯(lián)小分子化藥毒物。越來越多的人對(duì)測(cè)量循環(huán)中的偶聯(lián)小分子化藥毒物以定義ADC的峰值感興趣。

小分子化藥毒物通過連接子與抗體偶聯(lián)，連接子是ADC的重要組成部分。連接子可以是不同類型的，例如腙（hydrazone）連接子、二硫化物（disulfide）連接子和斷裂或非斷裂的肽連接子。這些連接子釋放活性小分子化藥毒物的方式在體內(nèi)有明顯的不同。腙連接子對(duì)pH敏感，在較低pH下，通過在包涵體和/或溶酶體等隔間中斷裂釋放活性小分子化藥毒物。二硫鍵利用細(xì)胞內(nèi)的還原環(huán)境釋放小分子化藥毒物。已知斷裂的肽連接子被溶酶體蛋白酶酶切，而非斷裂的連接子通過溶酶體隔間中抗體的降解釋放活性小分子化藥毒物。最近發(fā)現(xiàn)基于肽的連接子（斷裂和非斷裂）更常用，因?yàn)樗鼈冿@示出更高的血漿穩(wěn)定性和更高的活性。總體而言，由于**代ADC中使用了化學(xué)不穩(wěn)定的肼和某些二硫鍵，通過創(chuàng)建酶促斷裂和非斷裂的連接子，連接子穩(wěn)定性得到了**提高。二硫鍵的化學(xué)性質(zhì)也隨著保護(hù)基團(tuán)的引入而得到**改善，例如，鏈間二硫鍵的減少，隨后加入含有炔基的二硫代苯基馬來酰亞胺鍵，使得能夠與含有疊氮化物基團(tuán)的小分子化藥毒物偶聯(lián)。

連接子部分的特征在很大程度上決定了偶聯(lián)小分子化藥毒物生物分析的分析策略。例如，根據(jù)連接子是否可斷裂，采用不同的樣品制備方法。如果連接子是可斷裂（如二肽型可切割連接蛋白），則溶酶體酶（如組織蛋白酶B）能夠特異性地切割連接蛋白，釋放小分子化藥毒物用于LC-MS檢測(cè)，這是在抗特異性mAb免疫親和捕獲法從基質(zhì)中捕獲ADCs后實(shí)現(xiàn)的。如果連接子不可斷裂，而該酶不能從連接子上斷裂小分子化藥毒物，那么在從基質(zhì)中捕獲抗特異性單克隆抗體后，將應(yīng)用抗體的蛋白酶（例如胰蛋白酶）消化，并且肽偶聯(lián)的小分子化藥毒物是由LC-MS/MS檢測(cè)的替代分析物（圖1）。基于抗特異性單克隆抗體捕獲的LC-MS/MS分析能夠檢測(cè)與單克隆抗體偶聯(lián)的小分子化藥毒物。然而，如果使用抗小分子化藥毒物單克隆抗體作為捕獲試劑，可檢測(cè)樣品中潛在的各種類型小分子化藥毒物分子，包括未偶聯(lián)的小分子化藥毒物、與單克隆抗體偶聯(lián)的小分子化藥毒物、與連接子偶聯(lián)的小分子化藥毒物以及與小分子化藥毒物偶聯(lián)的單克隆抗體的任何分解代謝物。