金(III)-卟啉二甲酯絡(luò)合物分子(AuMesoIX)共價(jià)結(jié)合半胱氨酸的抗**的實(shí)驗(yàn)策略
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半胱氨酸是許多**的作用位點(diǎn),許多金屬配合物也具有良好的抗**效果,這些金屬?gòu)?fù)合物的作用機(jī)理主要有三種:
1.金屬離子通過(guò)配體交換反應(yīng)與生物大分子配位,例如順鉑就是鉑與DNA分子形成加合物,以及金(I) 膦化合物如奧拉諾芬可以與蛋白上巰基形成加合物;
2. 金屬離子在強(qiáng)配體的支持下可以得到穩(wěn)定的骨架來(lái)與生物分子發(fā)生非共價(jià)反應(yīng)。例如鉑、金、銠、釕等惰性金屬配合物被發(fā)展成針對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)、激酶的**;
3.一些氧化還原金屬有機(jī)配合物可以影響細(xì)胞內(nèi)氧化/還原過(guò)程從而抗**。然而,金屬配合物通過(guò)配體共價(jià)結(jié)合生物分子從而展現(xiàn)出良好的抗**活性的例子從未被報(bào)道過(guò)。所以,本文首次提出了一種獨(dú)特的金(III)-卟啉二甲酯絡(luò)合物分子 (AuMesoIX)共價(jià)結(jié)合半胱氨酸的策略。
半胱氨酸巰基與金屬?gòu)?fù)合物通常都是金屬-巰基配位的方式結(jié)合,而AuMesoIX的獨(dú)特之處在于它的配體卟啉環(huán)上的碳原子被內(nèi)部的親電性金屬中心激活后,會(huì)選擇性的與**癥相關(guān)蛋白上的巰基發(fā)生親核取代反應(yīng),從而生成共價(jià)鍵。作者通過(guò)納米SIMS和EM成像技術(shù)、蛋白組熱穩(wěn)定性技術(shù)(TPP)等證明了AuMesoIX可以靶向活性半胱氨酸殘基并****癥相關(guān)蛋白活性,包括硫氧還蛋白、過(guò)氧化物酶和去泛素酶等。
AuMesoIX處理**細(xì)胞后,會(huì)造成許多富含巰基的蛋白與金結(jié)合并形成聚集沉淀、造成氧化壓力介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和泛素化修飾蛋白質(zhì)的積累進(jìn)而殺死**細(xì)胞,在小鼠體內(nèi)也展示出了**的活性。
總之,本文研究發(fā)現(xiàn)了金(III) 卟啉復(fù)合物的配體對(duì)蛋白巰基的共價(jià)修飾反應(yīng)可用于**
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