巖藻糖基化硫酸軟骨素（FuCS）海參中提取的糖胺聚糖

血栓性疾病是**人口死亡與致殘的要原因，抗凝血**的研發(fā)具有重要的臨床意義。目前臨床上使用的抗凝血**，例如肝素及其衍生物、華法林、小分子**劑利伐沙班、達(dá)比加群等，均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途徑”(**凝血因子IIa和/或Xa)，難以避免對(duì)生理性止血功能產(chǎn)生影響，因而存在嚴(yán)重的出血危險(xiǎn)（圖1）。由于內(nèi)源性凝血途徑與病理性血栓形成密切相關(guān)而非止血功能所必須，內(nèi)源性凝血因子的選擇性**劑已成為新型抗凝血**研究的熱點(diǎn)。

圖1. 凝血機(jī)制圖

巖藻糖基化硫酸軟骨素（FuCS）是一類(lèi)從海參中提取的糖胺聚糖。天然來(lái)源的FuCS具有良好的抗凝血活性。研究表明，F(xiàn)uCS寡糖片段能夠選擇性**內(nèi)源性凝血途徑的末端復(fù)合物（FXase），其小活性單元為九糖片段，并且無(wú)明顯出血傾向（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, 112, 8284）。受限于提取分離的效率低下和化學(xué)合成的巨大難度，基于FuCS的小分子抗凝血**的研發(fā)尚未取得突破。

圖2. 降解分離手段來(lái)源的FuCS寡糖；九糖片段出血傾向與LMWH的對(duì)比

近期在FuCS寡糖化學(xué)合成中取得了突破性進(jìn)展。他們以商品化的硫酸軟骨素為原料，先經(jīng)過(guò)酶解獲取軟骨素四糖與六糖片段，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行保護(hù)基轉(zhuǎn)換與糖基化修飾，終經(jīng)過(guò)12步反應(yīng)，分別以5.0%和3.0%的收率合成了FuCS六糖與九糖。抗凝血活性測(cè)試表明，該九糖能夠**延長(zhǎng)APTT，達(dá)到與低分子量肝素（LMWH）相當(dāng)?shù)捏w外抗凝效果；凝血因子實(shí)驗(yàn)表明，該化合物能夠選擇性**FXase（12.9 ± 0.83 nM），且對(duì)共同凝血通路的IIa和Xa均無(wú)明顯作用，實(shí)現(xiàn)了抗凝血活性與出血傾向的分離，有望發(fā)展成為具有全新機(jī)制的抗凝劑（圖3）。該工作為FuCS天然九糖的次合成報(bào)道，采用的半合成策略在糖胺聚糖（GAGs）合成中表現(xiàn)出**、簡(jiǎn)潔的特點(diǎn)，為其它GAG寡糖的合成、修飾及**化學(xué)研究提供了方法學(xué)參考。

圖3. FuCS六糖和九糖的合成路線與抗凝血活性.