巖藻糖基化硫酸軟骨素（FuCS）海參中提取的糖胺聚糖

血栓性疾病是**人口死亡與致殘的要原因，抗凝血**的研發具有重要的臨床意義。目前臨床上使用的抗凝血**，例如肝素及其衍生物、華法林、小分子**劑利伐沙班、達比加群等，均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途徑”(**凝血因子IIa和/或Xa)，難以避免對生理性止血功能產生影響，因而存在嚴重的出血危險（圖1）。由于內源性凝血途徑與病理性血栓形成密切相關而非止血功能所必須，內源性凝血因子的選擇性**劑已成為新型抗凝血**研究的熱點。

圖1. 凝血機制圖

巖藻糖基化硫酸軟骨素（FuCS）是一類從海參中提取的糖胺聚糖。天然來源的FuCS具有良好的抗凝血活性。研究表明，FuCS寡糖片段能夠選擇性**內源性凝血途徑的末端復合物（FXase），其小活性單元為九糖片段，并且無明顯出血傾向（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, 112, 8284）。受限于提取分離的效率低下和化學合成的巨大難度，基于FuCS的小分子抗凝血**的研發尚未取得突破。

圖2. 降解分離手段來源的FuCS寡糖；九糖片段出血傾向與LMWH的對比

近期在FuCS寡糖化學合成中取得了突破性進展。他們以商品化的硫酸軟骨素為原料，先經過酶解獲取軟骨素四糖與六糖片段，在此基礎上進行保護基轉換與糖基化修飾，終經過12步反應，分別以5.0%和3.0%的收率合成了FuCS六糖與九糖。抗凝血活性測試表明，該九糖能夠**延長APTT，達到與低分子量肝素（LMWH）相當的體外抗凝效果；凝血因子實驗表明，該化合物能夠選擇性**FXase（12.9 ± 0.83 nM），且對共同凝血通路的IIa和Xa均無明顯作用，實現了抗凝血活性與出血傾向的分離，有望發展成為具有全新機制的抗凝劑（圖3）。該工作為FuCS天然九糖的次合成報道，采用的半合成策略在糖胺聚糖（GAGs）合成中表現出**、簡潔的特點，為其它GAG寡糖的合成、修飾及**化學研究提供了方法學參考。

圖3. FuCS六糖和九糖的合成路線與抗凝血活性.