同位素標(biāo)記在藥物體內(nèi)作用機(jī)制研究

采用放射性同位素標(biāo)記示蹤是**研發(fā)中體內(nèi)行為研究的重要手段。對(duì)于作用機(jī)制尚不明確或需要驗(yàn)證的，可嘗試通過(guò)同位素標(biāo)記技術(shù)監(jiān)測(cè)體內(nèi)作用，并依照體內(nèi)分布過(guò)程及下游蛋白表達(dá)水平確證作用機(jī)制，進(jìn)而更好地指導(dǎo)**的開發(fā)利用。腺苷（adenosine）作為多功能的內(nèi)源性核苷具有的神經(jīng)保護(hù)作用，但其在臨床應(yīng)用中受限于極快的體內(nèi)代謝。將腺苷共價(jià)連接到角鯊烯（squalenoyl）脂質(zhì)，合成了具有納米結(jié)構(gòu)的角鯊烯-腺苷（SQAd），該藥物在腦缺血和脊髓損傷的臨床前模型中均表現(xiàn)出的藥理活性。采用SQ-[3H]-Ad及[14C]-SQAd分別作為腺苷及角鯊烯的示蹤劑研究其血漿及組織分布，并結(jié)合HPLC確證了藥物代謝譜。結(jié)果顯示，相比于未修飾腺苷，SQAd在靜脈注射后藥物分布于小鼠肝臟及脾臟，并可向血液循環(huán)持續(xù)釋放腺苷長(zhǎng)達(dá)1h，改善腺苷與神經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。SQAd的代謝途徑很好地解釋了其用于腦缺血和脊髓損傷的效果。

采用115I及116I標(biāo)記中藥益糖康**后的糖尿病大鼠樣品蛋白，并采用超液相色譜-四級(jí)桿/靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜（UHPLC-Qexactive）進(jìn)行分離分析，得到給藥組與空白組的蛋白差異表達(dá)譜。由此推斷出中藥益糖康可通過(guò)修復(fù)體內(nèi)蛋白合成過(guò)程來(lái)降低血糖，改善機(jī)體糖脂代謝，從而達(dá)到**糖尿病的藥效。放射性同位素標(biāo)記的相對(duì)及絕對(duì)定量技術(shù)（iTRAQ）是適用于蛋白多肽藥物定量的多樣本體外標(biāo)記新技術(shù)?；魜喣莸炔捎?/span>iTRAQ研究金雀異黃酮作用后的肝纖維化大鼠模型的肝部蛋白表達(dá)，通過(guò)篩選585個(gè)蛋白的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，金雀異黃酮可通過(guò)調(diào)節(jié)肝組織中CYP4A2、Apoa1等關(guān)鍵蛋白達(dá)到肝纖維化的效果。iTRAQ由于其多樣本藥物定量的特點(diǎn)，還可以作為蛋白質(zhì)相互作用作用靶點(diǎn)及通路研究的重要工具，并為體內(nèi)作用機(jī)制研究提供依據(jù)。

貝伐單抗（bevacizumab）是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的單克隆抗體，Desar等在VEGF靶向**索拉菲尼（sorafenib）的臨床研究中同時(shí)采用111In標(biāo)記的貝伐珠單抗，結(jié)果顯示隨著，組織對(duì)貝伐珠單抗的攝取量減小。Desar等認(rèn)為111In標(biāo)記的貝伐單抗可作為靶向藥物的靶向分子顯像劑，用于監(jiān)測(cè)藥物的體內(nèi)作用。Heskamp等同樣發(fā)現(xiàn)貝伐單會(huì)使組織對(duì)111In標(biāo)記西妥昔單抗（cetuximab）的吸收降低約40%。但靶向藥物會(huì)改變靶點(diǎn)分子表達(dá)，可能會(huì)影響部位的同位素標(biāo)記**的攝入，因此該理論仍需進(jìn)一步證明。如Terry等發(fā)現(xiàn)靶向αvβ3的貝伐單抗并沒有改變**組織對(duì)相同靶點(diǎn)的同位素標(biāo)記RGD序列多肽的攝入量。