放射同位素標記試劑的合成

放射性化合物的合成制備，受限于其有限資源和高昂的費用，因此一般新藥進入實質性研發階段才采用放射性標記化合物進行示蹤研究。放射性化合物在**研發中的應用多數傾向于限制在臨床前或臨床研究階段。而進入臨床前和臨床研究階段之前的相關研究中通常可用直接氚化等新技術，如用氚水、氚氣、氚復合物以及近期發展起來的氚化試劑等目標化合物分子中直接引入氚原子，得到簡單的非定位氚標記目標化合物，而不必進行放射性合成方法進行定位標記。

此類方法有一定缺陷，如在體內易于與體內的氫原子交換而導致原藥及其代謝產物失去放射性。但此類非定位標記方法有著放射性示蹤物易于標記，技術手段簡單、經濟等特點，而且足以完成新藥研究初期目標物質在體內外大致定性和定量目的。

但新藥研究后期，化合物在體內ADME研究、代謝動力學研究及物料平衡研究等深入確切的定位定量，甚至進一步進行代謝產物的定性定量研究中需要穩定的定位標記化合物來完成。

因此，用化學合成方法將新藥目標化合物中代謝穩定基團的C，H，I，F 等元素用14C，3H，125I，18F等放射性元素進行對應標記合成。標記合成一般采用含有放射性元素的簡單化合物，如3H2，14CO2，Na125I 等，在**合成的適當步驟中引入，并在制備操作、分離、分析時均需微量或超微量技術。

穩定同位素標記試劑的合成

化學合成法合成穩定同位素標記有機或無機類試劑通過選擇合適的合成路線，設計適合實驗室規模實施的精密合成裝置和**催化劑以及特殊精制純化裝置的設計、制造，使得原本在工業條件下合成的多種穩定同位素標記試劑得以在實驗室的溫和條件下高收率、**的完成制備。

穩定同位素標記試劑的合成策略不僅要考慮純度和收率，更多的需要考慮工藝過程對目標產物豐度的影響。因此，需要根據目標產物的定位標記選擇合適的同位素原料，充分考慮合成環境對豐度影響因素等問題。例如，有機合成法制備穩定同位素13C標記試劑，合成路線的設計、空氣中CO2的影響、甚至設備材質的成分都會對13C同位素的豐度產生明顯影響，在合成穩定同位素D標記試劑時，空氣中微量的水分可能會對目標化合物的豐度產生較大的影響，制備過程中用到的大量含H元素的無機或有機試劑，也可能會對合成的D標記試劑的同位素豐度造成稀釋。

穩定同位素標記基礎試劑在穩定同位素標記試劑的化學合成中起著關鍵和決定性作用。通常情況下，穩定同位素的基礎原料是 H15NO3、13CO和 D2O，以有限的穩定同位素基本原料來合成穩定同位素標記基礎試劑，因而也就使得該類試劑的合成難于普通試劑。如13C或D標記甲醇的制備，常規甲醇的制備已是非常成熟的工藝，采用中高壓反應設備和工藝，條件復雜、單程轉化率低，需將CO氣體循環利用來得到高收率和高純度的甲醇，這樣的工藝完全不適合13C或D標記甲醇的合成。

13C或D標記甲醇的合成是通過設計精密的催化加氫反應器和精餾裝置，以13CO 或 D2O為原料，添加自制的 Cu-Zn-Cr催化劑，采用精細控制的工藝條件，可使同位素原料的利用率達90%以上。又如15N標記水合肼的合成過程中，雖然參考了工業化水合肼的工藝過程，但為了提高穩定同位素原料尿素-15N2的利用率，除改變了反應所需的催化劑外，還對工藝條件進行優化，從而使15N同位素利用率達75%以上。

13C、D標記的乙炔、苯、碘甲烷是引入穩定同位素標記基團的重要基礎試劑，制備的基本原則不僅要考慮同位素基礎原料的充分利用，同時要考慮合成產物的同位素豐度要達到99 atom%以上。

特殊合成

造影產品

同位素

T1T2造影劑

氘代試劑和原料

**遞送

同位素標記

同位素原料

同位素標記**

同位素標記產品

wyf  12.08